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天津工生所在酶立体偏好性改造及其应用研究中获进展

发布日期:2021-06-29 04:44   来源:未知   阅读:

  作为国家在科学技术方面的最高学术机构和全国自然科学与高新技术的综合研究与发展中心,建院以来,中国科学院时刻牢记使命,与科学共进,与祖国同行,以国家富强、人民幸福为己任,人才辈出,硕果累累,为我国科技进步、经济社会发展和国家安全做出了不可替代的重要贡献。更多简介 +

  中国科学技术大学(简称“中科大”)于1958年由中国科学院创建于北京,1970年学校迁至安徽省合肥市。中科大坚持“全院办校、所系结合”的办学方针,是一所以前沿科学和高新技术为主、兼有特色管理与人文学科的研究型大学。

  中国科学院大学(简称“国科大”)始建于1978年,其前身为中国科学院研究生院,2012年更名为中国科学院大学。国科大实行“科教融合”的办学体制,与中国科学院直属研究机构在管理体制、师资队伍、培养体系、科研工作等方面共有、共治、共享、共赢,是一所以研究生教育为主的独具特色的研究型大学。

  上海科技大学(简称“上科大”),由上海市人民政府与中国科学院共同举办、共同建设,2013年经教育部正式批准。上科大秉持“服务国家发展战略,培养创新创业人才”的办学方针,实现科技与教育、科教与产业、科教与创业的融合,是一所小规模、高水平、国际化的研究型、创新型大学。

  手性γ-氨基丁酸类化合物是合成一些药物的关键结构单元。腈水解酶催化3-取代戊二腈去对称化水解,是合成这类化合物的有效方法。目前,已测试的腈水解酶对3-烷基或3-芳基戊二腈通常生成(S)-构型产物,而(R)-构型产物的对映体过量值较低。定向进化是实现酶立体偏好性翻转的有效手段,但在不损失酶活的基础上实现其立体选择性的翻转仍具挑战性。

  中国科学院天津工业生物技术研究所研究员朱敦明、吴洽庆和兼职研究员林建平带领团队,通过对来自Synechocystissp. PCC6803的腈水解酶(SsNIT)底物结合口袋的镜像分析,发现两个影响立体选择性的关键氨基酸残基W170与V198处于互为镜像位置,分别与底物潜手性碳原子的两个取代基团相互作用,而且它们的体积差别较大。通过置换这两个氨基酸残基的位置,实现了该酶对3-异丁基戊二腈水解反应立体偏好性的翻转。进一步采用定点突变及组合突变,重塑了其底物结合口袋,获得了高立体选择性(99%ee)及活性的突变体E8。该突变体高效的催化400mM浓度的3-异丁基戊二腈选择性水解,生成(R)-3-异丙基-4-氰基丁酸,分离产率97%,产物ee值大于99%。研究人员探索突变体的底物特异性发现,其对3-烷基及3-芳基取代的戊二腈均实现了立体选择性的翻转,尤其对烷基取代的底物显示出较高的立体选择性。该研究为腈水解酶及其它酶催化对称性化合物去对称化反应的立体选择性改造,提供了新策略和新方法。

  手性γ-氨基丁酸类化合物是合成一些药物的关键结构单元。腈水解酶催化3-取代戊二腈去对称化水解,是合成这类化合物的有效方法。目前,已测试的腈水解酶对3-烷基或3-芳基戊二腈通常生成(S)-构型产物,而(R)-构型产物的对映体过量值较低。定向进化是实现酶立体偏好性翻转的有效手段,但在不损失酶活的基础上实现其立体选择性的翻转仍具挑战性。

  中国科学院天津工业生物技术研究所研究员朱敦明、吴洽庆和兼职研究员林建平带领团队,通过对来自Synechocystis sp. PCC6803的腈水解酶(SsNIT)底物结合口袋的镜像分析,发现两个影响立体选择性的关键氨基酸残基W170与V198处于互为镜像位置,分别与底物潜手性碳原子的两个取代基团相互作用,而且它们的体积差别较大。通过置换这两个氨基酸残基的位置,实现了该酶对3-异丁基戊二腈水解反应立体偏好性的翻转。进一步采用定点突变及组合突变,重塑了其底物结合口袋,获得了高立体选择性(99% ee)及活性的突变体E8。该突变体高效的催化400mM浓度的3-异丁基戊二腈选择性水解,生成(R)-3-异丙基-4-氰基丁酸,分离产率97%,产物ee值大于99%。研究人员探索突变体的底物特异性发现,其对3-烷基及3-芳基取代的戊二腈均实现了立体选择性的翻转,尤其对烷基取代的底物显示出较高的立体选择性。该研究为腈水解酶及其它酶催化对称性化合物去对称化反应的立体选择性改造,提供了新策略和新方法。

  相关研究成果以Inverting the enantiopreference of nitrilase-catalyzed desymmetric hydrolysis of prochiral dinitriles by reshaping the binding pocket with a mirror‐image strategy为题,发表在Angewandte Chemie International Edition上。天津工生所助理研究员于珊珊、李金龙,副研究员姚培圆为论文的共同第一作者。研究工作得到国家自然科学基金、中科院相关项目、天津市合成生物技术创新能力提升行动项目及“合成生物学”国家重点研发计划专项的支持。www.xgu0.cn

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